1.1 手性源和拆分方法仍多于催化不對稱化學

    盡管催化不對稱化學研究以不屈不撓的步伐向前邁進，目前處于商業規模運轉的單一對映體選擇性催化過程仍然很少。在開發出更多適用于大規模生產、成本可行、成熟的生物催化和化學催化手性途徑之前，光學純化學原料藥還得靠傳統化學來制備，包括基于手性底物或化學計算手性誘導的常規合成，以及通過色譜拆分等方法進行分離。

    根據Frost & Sullivan調查估計，2002年全世界手性產品的收入為70億美元，其中傳統技術(手性源和拆分)占55%，化學催化占35%，生物催化占10%。2003年全世界手性產品的收入為77.4億美元，其中手性源和拆分占54%，化學不對稱方法占35%，生物不對稱方法占11%。該調查預計，2005年全世界手性技術收入將達到95億美元，其構成與3年前沒有太大變化，其中手性源和拆分占49%，化學催化占36%，生物催化占15%。

    根據Frost & Sullivan的調查，2004年底全球單一對映體化合物的銷售額為85.7億美元，預計到2009年底將達到149.4億美元，每年增長11.4%。到2009年，該市場傳統技術的份額將降低到41%，而化學催化的份額將提升到36%，生物催化的份額將提升到22%。

    對映純手性化合物主要用于藥品，其次是香料化學品、農業化學品和專用化學品等領域。對映純手性化合物的需求正在不斷增長。制藥工業對光學純手性化合物需求增長的主要原因，一是管理條例對手性活性藥物成分(APIs)的控制，二是對手性化合物兩種對映體可能具有完全不同生物學活性的共識。過去手性APIs通常用消旋體表示，而現在則要用單一對映體表示。把一個消旋體轉換成單一對映體，對于消旋體藥物生命周期管理和提高療效是至關重要的(C&EN, May5,2003)。這種轉換也是提高光學純化合物需求的一個因素。

    1.2 研究開發產出與商業應用之間差距巨大

    根據Chemical Abstracts Service對雜志進行的調查顯示，每年發表與手性技術有關的論文數目，2003年超過4400篇，是1994年1300多篇的3倍還多。在過去的10年間(1994-2003)，發表與手性技術有關的論文共計241073篇。其中有關立體選擇性或不對稱合成的論文占72%壓倒性多數，手性源和拆分占18%，生物不對稱方法占10%。

    以瑞士巴塞爾為基地的為生命科學工業服務的化學公司Solvias的首席技術官Hans-Ulrich Blaser，對3年前文獻發表的有關催化對映選擇性過程進行的調查發現，只有16個是以商業規模運做的[ Appl.Catal.A.Gen., 221,119 (2001) ]。Blaser的調查不包括商業規模運做的生物催化過程。可能還有更多的Blaser不知道的化學催化過程，因為大多數公司對實際生產中所采用的工藝并不發表。顯然，研究與開發的產出與商業應用之間的差距是巨大的。

    位于布魯塞爾的Arthur D. Little Benelux公司副總裁和高級工業專家Enrico Polastror認為，學術研究的注意力主要是集中在實驗室規模的分子構建。在燒瓶中很容易實現的目標，在反應器中就可能遇到嚴重挑戰，因為要考慮傳熱和傳質的問題。導致商業規模催化不對稱工藝開發緩慢的因素很多，但最基本的是成本問題。用戶對采用什么技術生產他們所需要的產品并不關心。為了在商業上取勝，供應者必須以最具競爭力的價格提供光學純的產品。

    10個銷售額領先的藥物中9個活性成分是手性的，情況見表1。

        表1  10個銷售額領先的藥物中9個活性成分是手性的(2003年)

    注：銷售額數據來自IMS Health

    2 催化不對稱化學的核心是催化劑的選擇

    2.1 催化劑的專有導致新催化劑開發競賽

    從經濟學層面看，阻礙催化不對稱化學實施的一個主要因素，是大多數催化劑還沒有進入公眾領域。許多技術都是專有的，只有一些特殊公司才能獲得。當人們考慮使用催化劑的時候，他們首先想到的并不是在化學上有多么奇妙，而是要花多少錢，以及討價還價后催化劑的價格是多少。繁雜的談判把用戶拒之門外，促使他們去努力開發其它方法。

    這種情形激發起技術的賽跑，結果開發出一系列專有催化劑。其中很多實驗室用量的催化劑均可從Strem Chemicals公司買到，例如：ClMeOPIPHEP (Bayer Chemicals)；CatXium和CatASium系列 (Degussa AG)；Monophos (DSM Pharmaceutical Products)；Josiphos, Walphos、Mandyphos和Rhophos (Solvias)；Synkem (Synkem)。許多公司都是圍繞其它公司的專利開發自己的催化劑，通常新催化劑并不比原有催化劑有任何優點，只是發明者們可以自由地從事他們過去不能做的化學。

    2.2 手性催化劑的應用可有多種價位選擇

    從戰略層面看，使用專利手性技術的成本是很高的。當某個終端產品正在開發時，為其所使用的專項技術的價值做出評估，并不是一個嚴格的科學問題。供應商和用戶都不會去討論他們是如何計算成本的。對于用戶來說問題比較簡單，他們確定價格的標準只是必須按照這個價格生產出他們的分子；而對于技術供應商來說問題就比較復雜，他們必須在市場上已有的價格范圍內工作。

    對于諸如Chiral Quest手性催化劑開發商，如果只靠銷售催化劑是不能生存的，除非這些催化劑的定價非常高。正是由于這個原因，像其它技術供應商一樣，Chiral Quest提供的是多種價位的選擇：客戶可以購買高價的催化劑，也可以支付特許使用費，或者在兩者之間進行協商?？蛻魵v來都認為那些尚不能駕馭的技術，或者只有一個來源的技術是不能接受的。技術的多來源可以通過對該客戶的二次轉讓，或轉讓給第三家來實現。多來源的需求也可以通過某個單一供應商多點生產獲得滿足。

    2.3 催化劑的選擇不僅是科學也是藝術

    從實踐層面看，催化不對稱方法的商業化是錯綜復雜的。一個問題是，催化反應仍被認為是精細化學品生產中一個高風險的步驟。生產單位通常更喜歡采用非催化反應，因為他們對于化學計量學反應的經驗更豐富，這些反應通常更容易控制，而且更成熟有效。

    更大的問題是，催化劑的選擇仍然帶有非常強的經驗主義本性。當提出一個新分子時，沒有人能告訴你什么催化劑正好適用于該目標分子結構。這是因為對反應和催化機制的了解還遠遠不夠，即使在不對稱催化方面具有豐富經驗的科學家，也只是在一個很窄的領域中是完全成功的。因此，催化劑的選擇不僅是科學也是藝術。需要的是直覺、運氣和感受。

    3 多種因素導致過程開發誤入歧途或失敗

    3.1 多種技術因素導致過程開發失敗

    底物的供應是一個關鍵。有時合成一個適當的底物，要比進行催化反應本身問題還大。催化劑的供應也是至關重要的。如果不能以商業量供應，一個再好的催化劑也是毫無用處的。還有許多事情可以使過程開發誤入歧途。即使雜質的含量非常低，都可以使催化體系中毒。溫度控制、傳質、攪拌、溶劑和催化劑回收等，在經濟學上都可能成為不利因素。過程還可能是非常脆弱的，以至操作參數的微小改變，都可能導致收率和質量的明顯變化。

    時間也是一個因素，尤其是那些處于開發中的產品。開發一個催化不對稱工藝的時間，可能不能滿足迅速提供試驗用產品的要求。對于老產品或成熟產品來說，成功的機會是比較多的。在這些產品的合成路線中，對某步催化不對稱反應的開發，有可能大大提高生產的經濟效益。最后，還得靠好運氣。在很多情況下，商業上可行的催化手性過程并不能實現其原來的設想，因為這些過程所支持的項目未能保留下來。